【特集】mRNA医薬が未来を変える

2020年は、COVID-19のワクチン開発が盛んに行われ、新しい創薬モダリティであるメッセンジャーRNA(mRNA)医薬に注目が集まりました。通常の開発では数年かかると言われる感染症ワクチンの領域において、COVID-19の世界的なパンデミックという特殊な環境下ではありますが、ウイルスの同定から1年以内という極めて短い期間でmRNAワクチンの実用化が達成されました。この新しいモダリティについて、有用性や安全性などのメリットが示唆されたことから、今後の医薬品開発の世界を変えるゲームチェンジャーになるとmRNA医薬に対する関心が世界的に高まっています。

1.mRNA医薬とは

あらゆる生物の遺伝情報は二重らせんを形成するDNAという遺伝物質に保存されています。生物を構成する全ての細胞で含まれているDNA分子のセット(「ゲノム」と呼ばれます)は基本的に変わりませんが、それぞれの細胞では異なるタンパク質が作られ、その結果、様々に分化した細胞が生じて、生物の体を形作っていきます。この同じDNAから異なるタンパク質を作るメカニズムに欠かせないのが、mRNAです。

図1:細胞核内のDNAに保存されている遺伝情報からタンパク質ができるメカニズム

  • 転写:必要なDNA領域の情報をコピーした分子として対応するmRNAが合成されます。この過程を転写(Transcription)と言います。
  • 翻訳:転写されたmRNAは様々な修飾を受けて核から細胞質へと移動し、タンパク質の合成場所であるリボソームに運ばれます。そこで、それぞれのmRNAの情報に従ってアミノ酸が連結され、各々のタンパク質が合成されます。これを翻訳(Translation)と言います。生成されたタンパク質は種々の翻訳後修飾を受け、立体的に折りたたまれて機能的なタンパク質として働きます。

mRNA医薬のコンセプト

身体の外から特定のmRNAを薬物として導入することによって、目的とするタンパク質を体内で人工的に作らせ、不足する機能を補うことを可能にする

2.mRNA医薬の特徴

mRNAを医薬品として用いるというコンセプトは1990年代からありましたが、開発するうえで大きな障壁があり、実際に医薬品としての研究開発が盛んになったのはここ数年のことです。

克服されつつあるmRNA医薬開発における主要な障壁

障壁①mRNA分子が生体内で著しく不安定
RNAに様々な修飾を導入することやドラッグデリバリーシステム(DDS)を工夫することにより一部克服されつつありますが、現在でも大きな問題の一つです。
障壁②生体が外来性のmRNAを異物として認識し、異常な免疫反応を惹起。
十分なタンパク質発現が得られないだけでなく毒性につながる
RNA修飾や精製法の工夫などで乗り越えられつつあります。

創薬モダリティとしてのmRNA医薬の優位性

  • 広い標的に対応可能:
    配列さえ分かればどんなタンパク質に対するmRNAも設計可能であるため、原理的に全てのタンパク質がmRNA医薬のターゲット分子となり得ます。標的が酵素や受容体である低分子医薬や、膜・分泌タンパク質である抗体医薬に比べて、大きな優位性です。
  • ゲノムに挿入されるリスクがない:
    主としてウイルスベクターを用いる遺伝子治療の場合、外から導入したDNAがゲノムに取り込まれ、細胞がん化等を引き起こす潜在的なリスクがあります。mRNA医薬の場合、そうした心配はありません。
  • タンパク質導入に比べて薬効が長く持続する:
    期待される応用の1つとして「遺伝性希少疾患におけるタンパク質補充療法の置き換え」がありますが、その場合にこの点が大きな優位性となります。
  • 配列さえわかれば短い時間で容易に設計が可能:
    今回のパンデミックにおけるCOVID-19ワクチンの研究開発は、この強みが最もよく現れた例です。ウイルスの配列決定からわずか2カ月以下で臨床試験に入るなど、従来のワクチンでは考えられない開発スピードでした。今後、パンデミック対応はもちろんのこと、実用化が期待される疾患についても、この特徴は極めて有利となります。

3.mRNA医薬への展開

mRNA医薬には様々な利点があり、多くの疾患を対象とした応用が期待されています。最も進んでいるのが、ワクチン分野での応用です。感染症ワクチンとがんワクチンの両分野で欧米ベンチャー企業を中心に急速に研究開発が進んでいます。

感染症ワクチン

感染症予防のワクチンは従来、ウイルス等の病原体を弱毒化・不活化して作られていましたが、病原体そのものに由来するため安全性の懸念が完全には払拭できませんでした。また開発・製造に多大な時間がかかるという問題点があり、パンデミックに素早く対応するには不向きでした。近年、ウイルスの遺伝情報の解読が容易になったこともあり、遺伝情報に基づいてワクチンを設計する「遺伝子ワクチン」と呼ばれるワクチンの研究開発が盛んになってきました。遺伝子ワクチンにはウイルスベクターワクチン、DNAワクチン、mRNAワクチンがあり、安全で期待されているのがmRNAワクチンです。mRNAワクチンはインフルエンザやジカ熱などのウイルスに対して研究されて来ましたが、今年に入り新型コロナウイルス感染症(COVID-19)のパンデミックに対して、その有効性が証明されました。

これまでに実用化の実績がなかったまったく新しい創薬技術であるmRNA医薬ではありましたが、COVID-19というパンデミックへの対応が図らずもmRNAワクチンの優位性を証明する結果となりました。

mRNAを用いたCOVID-19のワクチン開発

特筆すべきはその開発スピードであり、COVID-19ワクチンの場合、最初にウイルスのゲノム配列が報告されたのが2020年1月10日ですが、その4日後にはmRNAワクチンのGMP製造が開始され(Moderna社)、2カ月後にはPhase1試験を開始、半年後にはPhase3試験が開始されました。10カ月後の11月にはModerna社、Pfizer/BioNTech社のmRNAワクチンがPhase3で有効性が確認され、重篤な副作用も見られないという結果が発表されました。本年12月には緊急使用承認で実用化が始まるという驚異的なスピードです。

COVID-19 mRNAワクチンの例(2020.12)

緊急使用承認等で実用化 BNT162b2 (Pfizer/BioNTech)
mRNA-1273 (Moderna)
Phase II/III CVnCoV (CureVac)
Phase I/II ARCT-021 (Arcturus)
MRT5500 (Sanofi Pasteur/Translate Bio)
Pre-clinical Daiichi Sankyo

mRNA医薬の実用化はCOVID-19ワクチンが世界初ですが、下記のような疾患領域でも、現在様々な研究が進んでいます。

  • がんワクチン
  • COVID-19以外の感染症ワクチン
  • 遺伝性疾患治療
  • 再生医療